Complejo de unión de exones

(Artículo escrito para una clase de Biología Molecular)

EJC y NMD

Una vez más, el hallazgo de una nueva maquinaria macromolecular, en este caso proteica, ha convulsionado a la ciencia. El EJC (complejo de la unión de exones) es una estructura que se une de manera inespecífica al mRNA por mediación del spliceosoma, localizándose aguas arriba del sitio de splicing, a una distancia de 20-24 nucleótidos.

El EJC se constituye como una pieza clave en la célula ya que interrelaciona gran número de procesos metabólicos tales como la exportación, localización citosólica y traducción del mRNA. Pero, sin duda, una de sus funciones más interesantes es la de inducir la degradación de mRNAs que porten codones de paro prematuros (PTCs) mediante la vía NMD (degradación del mRNA mediada por codones sin sentido).

Alrededor del 30% de las enfermedades genéticas humanas se deben a la presencia de PTCs originados por mutación. Es posible que la recesividad de estas patologías se deba, en parte, a la existencia de la vía NMD, vía que, por otro lado, también actúa degradando mRNAs, con poliadenilación defectuosa, mRNAs con ORFs dentro de 5’UTR y mRNAs con codones de stop en el interior de intrones no eliminados.

La presencia de EJCs supone para muchos organismos eucariotas, un control de calidad celular en el que el ribosoma juega un papel esencial, escaneando el mRNA en sentido 5’-3’ y retirando los complejos. Si el ribosoma se desensambla por el reconocimiento de un PTC, implicará que existen uno o más EJCs aguas abajo, hecho que desencadenará la degradación del mRNA vía NMD. De no existir tal control de calidad, se originarían proteínas truncadas, cuya presencia podría originar efectos perjudiciales, e incluso letales, para la célula que las presenta. La ruta NMD evita, por ejemplo, que se generen formas truncadas de proteínas supresoras de tumores de ovario y pecho.

Cabe decir que esta vía de degradación tiene una eficiencia dada que varía entre diferentes tejidos y entre diferentes individuos. Su conocimiento es aún incompleto ya que no sabemos la razón de que algunos mRNAs con PTCs burlen la ruta, como ocurre bajo determinadas condiciones patológicas.

Aunque la vía NMD tiene otros efectos positivos, no hay que olvidar los negativos. Muchas veces, se originan enfermedades cuando esta ruta actúa sobre mRNAs con PTCs que originarían proteínas funcionales o semifuncionales. Investigaciones de diversa índole están dando sus primeros pasos frente a esto.

El EJC y la vía NMD no sólo tienen repercusión fisiológica, sino también evolutiva. Podríamos decir que el EJC es un mecanismo en “trans”, lo cual otorga ventajas. En levaduras, existe un control de calidad en “cis” constituido por una secuencia consenso denominada DSE (elemento aguas abajo). Esta secuencia está repetida una o dos veces a lo largo del gen, lo cual limita la variabilidad de las proteínas ya que esas secuencias requieren estar muy conservadas a lo largo de la evolución.

A título particular, se podría pensar que el EJC tiene un rango de acción que implicaría la inevitable existencia de puntos ciegos a lo largo de los genes, que estarían fuera del alcance del control de calidad. La selección natural podría haber fomentado, a lo largo de la historia evolutiva, la compartimentalización del gen en exones cada vez más pequeños, quedando entre ellos regiones intrónicas. Esto reduciría la longitud de dichos puntos ciegos y permitiría asociar la presencia de intrones a dicho control. De esta manera, el EJC dependería cada vez más de su propia eficiencia y menos de su rango de acción.

EJC y NMD: dos términos que, por ahora, entrañan innumerables preguntas sin respuesta. Una intrigante, quizás la más intrigante de todas. ¿Cómo una enzima puede tener tres veces más vida media teniendo igual secuencia de aminoácidos dependiendo de si se traduce a partir de un cDNA o de un mRNA que ha sufrido el proceso de splicing y la adición-eliminación de EJCs?